Was ist Epigenetik?

Teil eins des „Erbe&Umwelt“ Schwerpunkts zur Epigenetik. Eine kurze allgemeinverständliche Einführung.

Dieser Beitrag ist kostenlos.

Hamburg, 27.02.2020

VON PETER SPORK

Auch wenn die Epigenetik noch ein relativ junger Forschungszweig ist, so gilt sie seit einigen Jahren dennoch als wichtiger und gut integrierter Bestandteil der Genetik. Der Begriff Epigenetik selbst wurde in den 1940er Jahren vom britischen Entwicklungsgenetiker Conrad Hal Waddington als Synthese der sehr viel älteren Begriffe Epigenese und Genetik eingeführt. Waddington nahm an, dass jeder Organismus zwar einen bestimmen Satz an geerbten Anlagen besitzt (seinen Genotyp), dass im Laufe der individuellen biologischen Entwicklung daraus aber eine Reihe verschiedener Erscheinungsformen werden können (so genannte Phänotypen).

Molekularbiologen entdeckten im Erbgut seitdem nicht nur das entscheidende Molekül DNA (Desoxyribonukleinsäure), sondern eine Reihe der verschiedensten epigenetischen Markierungen, die entweder die DNA oder benachbarte Proteine biochemisch verändern. Der genetische Code der DNA bleibt von diesen epigenetischen Strukturen zwar unberührt. Aber sie bestimmen über die Aktivierbarkeit der DNA, also darüber, wie gut oder schlecht einzelne Abschnitte des DNA-Moleküls und damit auch die dort liegenden Gene abgelesen und in das entsprechende Protein übersetzt werden können. Im Gegensatz zu Veränderungen der DNA, so genannten Mutationen, sind Veränderungen der epigenetischen Strukturen grundsätzlich reversibel. Diese Umkehrbarkeit ist einer der Wesenszüge der Epigenetik. Sie erlaubt eine vergleichsweise flexible Anpassung der Genaktivierbarkeit. DNA-Mutationen sind hingegen unumkehrbar und entsprechend unflexibel.

Die griechische Vorsilbe „Epi“ bedeutet so viel wie „neben“, „über“, „zusätzlich“ oder „anbei“. Nach der gebräuchlichsten Definition ist die Epigenetik tatsächlich eine Art Zusatzgenetik: Sie beschreibt alle nicht im DNA-Code gespeicherten Informationen, die die Eigenschaften und den Stoffwechsel einer Zelle nachhaltig kontrollieren und bei Zellteilungen ähnlich wie die DNA an Tochterzellen weitergegeben werden können.

„Die Epigenetik gilt zu Recht als eines der wichtigsten Forschungsgebiete unserer Zeit. Vielleicht sind gerade deshalb so viele Halbwahrheiten und Falschmeldungen zu diesem Thema im Umlauf." Lesen Sie jetzt den ganzen „Erbe&Umwelt“ Schwerpunkt: Was Sie schon immer über Epigenetik wissen wollten.

Epigenetische Strukturen sind also biochemische Bestandteile des Erbguts, die zusätzlich zur DNA wichtige Informationen für die Zelle enthalten. Früher dachte man, derartiges existiere gar nicht. Man war überzeugt, sämtliche von einer Zelle gespeicherten und weitergegebenen Informationen steckten ausschließlich in der DNA-Sequenz aus vier verschiedenen, bei jedem Organismus etwas anders aneinandergereihten Basen (Nukleotiden). Dieser, beim Menschen rund 3,3 Milliarden Bausteine lange Text enthält unter anderem die Gene, also die Baupläne für alle Proteine (Enzyme, Hormone, Baustoffe und vieles mehr), die ein Organismus im Laufe seines Lebens erzeugen kann.

Eine der aktuellsten und griffigsten Formulierungen, was Epigenetik ist, stammt vom Freiburger Epigenetiker Thomas Jenuwein: „Epigenetik ist die Weitergabe erworbener Information ohne Veränderung der DNA-Sequenz.“ Zum Beispiel sind mitotisch – also ungeschlechtlich – vererbte epigenetische Strukturen verantwortlich dafür, dass aus einer Blutstammzelle immer nur Blutzellen werden, während sich neue Haut immer nur aus Hautstammzellen entwickelt und so weiter. Epigenetische Strukturen in den Zellen verantworten aber auch, dass Einflüsse wie eine gesunde Ernährung aus der Zeit im Mutterleib oder der frühen Kindheit bis ins hohe Alter nachwirken können.

Dass epigenetische Veränderungen zudem in die so genannte Keimbahn gelangen und auf diesem Weg zusätzlich zur DNA auch erworbene Umweltanpassungen über Spermien und Eizellen begrenzt an folgende Generationen vererbt werden, haben Forscher inzwischen bei vielen Organismen und sogar bei Säugetieren gezeigt. Die Existenz einer solchen transgenerationellen epigenetischen Vererbung beim Menschen ist allerdings noch immer umstritten.

Kurzporträt der wichtigsten Schaltersysteme

Ein Großteil der gut 23.000 auf der menschlichen DNA aufgereihten Gene ist für jede Zelle lebenswichtig und immer aktivierbar. Die anderen Gene unterliegen im Besonderen der epigenetischen Steuerung. Dabei gibt es verschiedene molekularbiologische Systeme, die die Gene in den aktivierbaren oder nicht aktivierbaren Modus überführen können. Hier ein Kurzporträt der wichtigsten epigenetischen Schaltersysteme:

Das bekannteste System ist die DNA-Methylierung. Dabei werden Methylgruppen, bestehend aus einem Kohlenstoff- und drei Wasserstoffatomen (CH3), in der Zelle mit Hilfe von Enzymen aus der Klasse der DNA-Methyltransferasen (DNMT) an die Cytosin-Basen ihrer DNA angelagert. Meist verhindert die Zelle mit dieser DNA-Methylierung das Ablesen der genetischen Information am entsprechenden DNA-Abschnitt. Substanzen, die DNMTs bei ihrer Arbeit behindern, heißen DNMT-Inhibitoren. Sie gelten als viel versprechende potenzielle Arzneimittel. In der Krebstherapie werden sie zum Teil bereits erfolgreich verwendet, und auch über ihren Einsatz als Psychopharmaka wird nachgedacht.


Grafische Darstellung einer methylierten DNA
Hintergrund-Info Epigenetik: Die Epigenetik erforscht Strukturen auf- oder neben den Genen, die Zellen weitervererben, ohne dass sich der Text des Erbgutmoleküls DNA selbst wandelt. Die bekannteste epigenetische Struktur sind an die DNA angelagerte Methylgruppen, CH-3 (siehe die abgebildete Grafik, die gleichzeitig auch das Symbolbild der Koralle Erbe&Umwelt ist). Mit Hilfe dieser DNA-Methylierung wird in aller Regel das Ablesen eines Gens erschwert oder verhindert. Als zweites wichtiges epigenetisches System gilt der so genannte Histon-Code: Dabei verändert die Zelle durch viele verschiedene Arten von Anhängseln die Struktur der Histonproteine. Um diese Proteine ist die DNA in regelmäßigen Abständen aufgewickelt. Ändern sie ihre Eigenschaften, ändert sich auch die Fähigkeit der Zelle, die benachbarten Gene zu aktivieren. Epigenetische Strukturen sind also wie Schalter oder Dimmer, die Teile des Erbguts aktivierbarer machen und andere mehr oder weniger ruhig stellen. Sie helfen Organismen, vergleichsweise kurzfristig mit bleibenden Veränderungen auf neue Anforderungen aus der Umwelt und des Lebensstils - Ernährung, Stress, Bewegung, soziale Kontakte - zu reagieren.

Das zweite wichtige epigenetische Schaltersystem ist der so genannte Histon-Code. Mehrere Histone (bestimmte basische Proteine) bilden kugelförmige Gebilde (Oktamere), um die sich jeweils 147 Basenpaare der DNA in regelmäßigen Abständen aufwickeln. Diese Oktamer-DNA-Kugeln heißen Nukleosomen und bilden das Grundgerüst des Chromatin genannten DNA-Protein-Gemischs. Chromatin ist sehr plastisch, und die Nukleosomen können sich je nach Zustand der Histone mehr oder weniger kompakt aneinanderlagern und auf diesem Weg die DNA mehr oder weniger zugänglich für die Ablese-Enzyme der Zelle machen. So prägen auch die biochemischen Veränderungen der Histone die Aktivierbarkeit des Erbguts.

Epigenetiker haben inzwischen eine Vielzahl verschiedener biochemischer Histonveränderungen entdeckt, die in bestimmter Weise Einfluss auf die Genregulation nehmen. Es gibt zum Beispiel Acetylierungen, Methylierungen oder Phosphorylierungen. Sie alle können an verschiedenen Stellen der Histone auftreten und zusätzlich ein- oder mehrfach ausgeführt worden sein, das heißt, bestimmte Enzyme in den Zellen können zum Beispiel ein bis drei Methylgruppen an eine bestimmte Stelle eines Histons anlagern, während andere solche Methylgruppen entfernen können und so fort.

Für jedes Enzym, das eine Histonmodifikation vornehmen kann, gibt es auch den passenden Gegenspieler, der diese Modifizierung rückgängig macht. Dieser Umstand unterstreicht einen der wichtigsten Wesenszüge der epigenetischen Genregulation: ihre Umkehrbarkeit und Plastizität. Bekannte und gut untersuchte Enzyme, die den Histon-Code verändern, sind die Histondeacetylasen (HDAC) und die Histonmethyltransferasen. Wirkstoffe, die HDACs behindern, heißen HDAC-Hemmer. Ähnlich wie die DNMT-Inhibitoren werden sie zum Teil bereits erfolgreich als Medikamente eingesetzt. 

Als drittes epigenetisches Schaltersystem produziert die Zelle verschiedene nichtkodierende RNAs, vor allem Mikro-RNAs (miRNAs). Diese Moleküle sind mit der DNA verwandt, aber sehr viel kürzer als diese. Sie können mit Hilfe eines Phänomens namens RNA-Interferenz gezielt die Übersetzung einzelner Gene in das zugehörige Protein auch dann noch behindern, wenn das Gen bereits von Enzymen abgelesen wurde. Auch mit künstlichen Mikro-RNAs als potenzielle Medikamente experimentieren Pharmakologen bereits, ebenso wie mit Substanzen, die natürliche Mikro-RNAs gezielt hemmen können.

Vieles spricht derzeit dafür, dass es noch weitere epigenetische Systeme gibt. So scheint die Zelle die Aktivierbarkeit eines Gens auch dadurch regulieren zu können, dass sie dessen räumliche Lage im Zellkern verändert. Dann verlagert sie den entsprechenden DNA-Abschnitt beispielsweise vom Rand in das Zentrum des Kerns oder sie bringt das Gen in die Nähe einer von vielen, die Genaktivität verstärkenden speziellen DNA-Regionen, Enhancer genannt.

Viele Epigenome, ein Genom

Die Gesamtheit der Gene einer Zelle wird auch als Genom bezeichnet, die Gesamtheit ihrer epigenetischen Strukturen als Epigenom. Alle Zellen eines Menschen haben nahezu identische Genome. Aber ihre Epigenome unterscheiden sich oft voneinander. Sie sind abhängig vom Alter der Zelle und der Art des Gewebes oder Organs, dem sie entstammt. Sogar benachbarte Zellen können theoretisch eine unterschiedliche Vergangenheit haben, und damit auch unterschiedliche Epigenome.

All die verschiedenen Bestandteile des Epigenoms einer Zelle wirken auf die Aktivierbarkeit ihrer Gene wie biochemische Verstärker, die zelltypische, spezifische Programme stabilisieren und ausprägen. (Über die eigentliche Aktivierung eines Gens, also darüber, ob es an- oder abgeschaltet wird, bestimmen so genannte Transkriptionsfaktoren, die als Genschalter direkt an so genannte regulatorische Sequenzen der DNA binden.) Mit Hilfe ihrer Epigenetik frieren die Zellen letztlich ganze Genaktivierbarkeitsprogramme ein. So bestimmen sie aus sich selbst heraus oder angestoßen durch Botenstoffe von Nachbarzellen oder aus anderen Regionen des Körpers ihre Identität, beispielsweise als Blut- Nerven- oder Hautzelle. Doch weil die Zellen ihre epigenetischen Markierungen zudem als Reaktion auf Signale verändern können, die von außerhalb des Körpers kommen, etwa Ernährung, Klima oder Stress, besitzen Zellen dank ihrer wandelbaren Epigenome sogar eine Art Gedächtnis für Lebensstilfaktoren und Umwelteinflüsse.

Ein psychisches Trauma löst beispielsweise nicht nur direkt eine starke Stress- und Angstreaktion des Körpers aus. Sofern es wiederholt auftritt oder besonders heftig ist, verändert es auch die Epigenome in jenen Zellen des Gehirns und Hormonsystems, die Angst auslösen oder die Empfindlichkeit der Stressregulation bestimmen. Dadurch verändert sich auch die Art und Weise, wie unser Körper und Geist in Zukunft auf vergleichbare Situationen reagieren. Eine derartige epigenetische Anpassung macht sich dann mitunter noch Jahrzehnte später bemerkbar. Sollte sie zusätzlich über die Keimbahn an folgende Generationen vererbt werden, verändert sie zumindest theoretisch sogar die Biologie der Nachkommen.

Auf diesem Weg werden wir im Laufe unseres eigenen Lebens und vielleicht sogar durch den Lebensstil und die Erfahrungen der Vorfahren epigenetisch geprägt. Persönlichkeit und Krankheitsanfälligkeit sind deshalb nicht nur eine Frage der geerbten Gene sondern immer auch der epigenetischen Prägung aus der Vergangenheit. Ohne die zugehörigen molekularbiologischen Strukturen zu kennen, hatte Conrad Hal Waddington das bereits vor fast achtzig Jahren geahnt. 


Dieser Text ist ein Auszug aus dem Buch „Gesundheit ist kein Zufall“ von Peter Spork (DVA München, 2017; Pantheon Verlag München, 2019).

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