Corona: Was uns das Erbgut des Erregers verrät

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Unmittelbar nachdem Christian Drosten am 28. Februar die genetische Sequenz des neuartigen Coronavirus online publiziert hatte, öffnete er seinen Twitteraccount, um eine Warnung abzusetzen. Die Virusprobe, aus der die Sequenz stammte, war einem deutschen Patienten entnommen worden, der sich in Italien mit der Lungenkrankheit Covid-19 infiziert hatte. Aber das Erbgut des Erregers sah dem aus einer anderen Probe sehr ähnlich: von einem Patienten in München – ein Glied der ersten Ansteckungskette, die Ende Januar in Deutschland gefunden worden war.

Drosten, Virologe am Berliner Universitätsklinikum Charité, erkannte rasch, wie das interpretiert werden könnte: dass der Ausbruch in Bayern nicht vollständig besiegt worden und das Virus von dort unentdeckt nach Italien gelangt war. Immerhin trugen beide Sequenzen dieselben drei Mutationen verglichen mit den ersten Proben aus China.

Doch Drosten wusste auch, dass es eine andere Erklärung gab: Eine chinesische Variante des Virus mit den drei Mutationen könnte gleichzeitig in beide Länder gekommen sein. Das neu sequenzierte Genom „ist nicht ausreichend, um eine Verbindung zwischen München und Italien zu behaupten“, twitterte Drosten.

„Dafür würde ich ihm gerne ein bisschen in den Hintern treten“

Nicht jeder beachtete seine Warnung. Wenige Tage später schrieb Trevor Bedford vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, der den Strom immer neuer Corona-Genome analysiert und in Twitter-Threads diskutiert, das Muster lege nahe, dass der frühe Ausbruch in Bayern nicht eingedämmt worden sei, sondern zum italienischen Ausbruch geführt habe.

Seine Äußerung fand weithin Beachtung. Die Zeitschrift „Technology Review“ behauptete, der Münchner Ausbruch lasse sich mit einem erheblichen Teil des gesamten europäischen Ausbruchs in Verbindung bringen. Twitter-Nutzer forderten, Deutschland solle sich entschuldigen.

Andere Wissenschaftlerinnen und Forscher halten Bedfords Schlussfolgerung für voreilig. Die Virologin Eeva Broberg vom Europäischen Zentrum für Prävention und Kontrolle von Krankheiten etwa. Sie stimmt mit Drosten überein, dass es plausiblere Szenarien dafür gibt, wie die Krankheit Norditalien erreicht hat. Auch Richard Neher, ein Biologe von der Universität Basel, widerspricht dem Kollegen. „Dafür würde ich ihm gerne ein bisschen in den Hintern treten“, sagt Neher, der mit Bedford zusammenarbeitet. „Man kann diese Behauptung nicht allein aus der Phylogenie heraus aufstellen“, sagt wiederum Andrew Rambaut, Evolutionsbiologe an der University of Edinburgh. Auch Bedford hält es inzwischen für ebenso plausibel, dass das Virus zweimal aus China nach Europa eingetragen worden ist: „Ich hätte bei diesem Twitter-Thread vorsichtiger sein sollen.“

„Wir müssen verstehen, wie sich die Krankheit ausbreitet“

Die Episode zeigt, wie vorsichtig Forscher sein müssen, wenn sie das Erbgut eines Erregers mitten in einer Epidemie analysieren. Seit das neue Virus namens Sars-CoV-2 in China entdeckt wurde, sammeln Forscher auf der ganzen Welt Proben von Patienten, sequenzieren das Erbgut des Erregers und teilen die Sequenzen online.

Dort können sie die Basenfolgen analysieren und vergleichen. Winzige Veränderungen des Virus sind wie Marker, die es erlauben, den Weg des Virus um die Welt nachzuverfolgen. Doch weil das Virus bislang nur wenig Veränderungen aufzeigt, sind die Antworten selten eindeutig.

„Dies ist eine unglaublich bedeutsame Krankheit. Wir müssen verstehen, wie sie sich ausbreitet“, sagt Bette Korber, Biologin am Los Alamos National Laboratory, die ebenfalls das Genom von Sars-CoV-2 erforscht. „Da das Virus sich während des Ausbruchs nur langsam verändert, tun [diese Forscher], was sie können, und sie machen Vorschläge, die zu diesem Zeitpunkt als Anregungen verstanden werden sollten.“ Nicht als endgültige Wahrheit.

Das Ganze funktioniert wie „Stille Post“

Zu Beginn des Ausbruchs konnten Forscher leichter Schlussfolgerungen ziehen, sagt Kristian Andersen, Biologe beim Scripps Research Institute. Die allererste Sequenz von Anfang Januar beantwortete die grundlegende Frage: Welcher Erreger verursacht die Krankheit überhaupt?

Die folgenden Sequenzen waren fast identisch, was stark darauf hindeutet, dass das Virus nur ein einziges Mal vom Tier auf den Menschen übergesprungen ist. Hätte das Virus das mehrfach getan, würden die Wissenschaftler bei den ersten Menschen, die sich angesteckt hatten, mehr genetische Vielfalt sehen.

Doch inzwischen hat Sars-CoV-2 angefangen, sich zu verändern. Im Lauf der Zeit entstehen zufällige Mutationen, von denen nur einige von der Fehlerkorrekturmaschinerie des Virus entdeckt und verbessert werden. So sammelt Sars-CoV-2 über die Länge seines 30.000 Basenpaare umfassenden Genoms im Durchschnitt ein bis zwei Mutationen pro Monat, sagt Rambaut. „Es ist damit etwa zwei- bis viermal langsamer als die Grippe“, sagt er. Diese kleinen Veränderungen können die Forscher nutzen, um eine Art Stammbaum zu erstellen, phylogenetischer Baum genannt.

Das Ganze funktioniert wie „Stille Post“. Stellen Sie sich eine gigantische Version des Spiels vor: Eine Person beginnt und sagt zwei anderen Personen einen Satz. Jede dieser Personen sagt ihn wieder zwei Personen und so weiter. Nicht bei jedem Weitersagen kommt es zu einem Fehler, aber manchmal eben doch. Und so entwickeln sich schnell zahllose Abfolgen von sich leicht unterscheidenden Sätzen.

Wenn Sie anschließend Leute befragen würden, welchen Satz sie gesagt haben, ließe sich erkennen, welche Sätze zur gleichen Menschenkette des Spiels gehören und in welcher Reihenfolge sie entstanden sind. Und Sie könnten sogar abschätzen, wie viele Leute etwa dazwischen gewesen sein dürften. Genau so gehen Forscher mit den Virusgenomen vor: Sie stellen Verbindungen zwischen verschiedenen Fällen von Covid-19 her und schätzen ab, ob es eine unentdeckte Verbreitung des Virus geben könnte.

Prognosen für die USA erwiesen sich als richtig

Als die Forscher zum Beispiel das zweite Virusgenom im US-Bundesstaat Washington sequenzierten – von einem Teenager, bei dem am 27. Februar 2020 Covid-19 festgestellt wurde –, sah es wie ein direkter Nachfahre des ersten Genoms aus, von einem sechs Wochen älteren Fall und mit drei weiteren Mutationen. Bedford twitterte, dass er es für „höchst unwahrscheinlich“ halte, dass die beiden Genome von getrennten Einführungen stammten. „Ich glaube, wir haben bereits einen beträchtlichen Ausbruch im Staat Washington, der bis jetzt nicht entdeckt wurde“, schrieb er.

Diese Analyse erwies sich als richtig: Washington hat inzwischen mehr als 700 Fälle gemeldet und 42 Todesfälle. Zusätzliche Virussequenzen legen nahe, dass es sich tatsächlich um einen großen zusammenhängenden Ausbruch handelt und nicht um zwei getrennte Einschleppungen.

In diesem Fall sei Bedfords Schlussfolgerung stärker gewesen, weil sie eben nicht bloß auf den Genomen beruhte, sagt Virologe Rambaut, sondern die Herkunft der beiden Patienten einschloss: Sie waren beide aus dem gleichen County nach Washington gereist. Das Genom allein lässt es nicht mehr zu, die Ausbreitung des Virus nachzuvollziehen.

Aber es ist das Beste, was Forscherinnen und Forscher haben. Trotz der Fülle bereits sequenzierter Genome haben sie bisher nur einen kleinen Teil der weltweit rund 185 000 Fälle genetisch untersucht. Es ist, als könnten sie in einem Raum mit 185 000 Leuten, die Stille Post spielen, nur 500 befragen.

Scharfe Kritik an einem Autorenteam

Und da der Ausbruch erst wenige Monate alt ist, ähnelt sich das Erbgut der meisten Viren auch noch sehr stark, was es schwierig macht, Schlussfolgerungen zu ziehen. „Im Verlauf des Ausbruchs erwarten wir mehr und mehr Vielfalt und klarere Abstammungslinien“, sagt Neher. „Und dann wird es immer einfacher werden, die Dinge tatsächlich zusammenzufügen.“ Die Wissenschaftler vergleichen die Genome nicht nur, um ihre Abstammung zu verstehen, sondern suchen zudem Mutationen, die den Erreger gefährlicher machen oder seine Ausbreitungsgeschwindigkeit verändern könnten.

Doch auch hier ist Vorsicht geboten. In einem von Jian Lu von der Universität Peking und Kollegen am 3. März in der Zeitschrift „National Science Review“ veröffentlichten Artikel wurden 103 Virusgenome analysiert. Die Autoren argumentieren, dass die Viren in zwei Typen eingeteilt werden können, genannt S und L, die sich vor allem durch eine Mutation unterscheiden. Da 70 Prozent der sequenzierten Sars-CoV-2-Genome zu L, dem neueren Typ, gehören, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass diese neue Variante aggressiver sein und sich schneller ausbreiten muss. Aber dafür fehlen Beweise, sagt Rambaut.

Die Autoren hätten „die beiden Zweige gesehen und gefolgert, dass einer größer ist, [so dass das Virus] virulenter oder übertragbarer sein muss“, sagt er. Doch nur weil ein Virus exportiert wird und anderswo zu einem großen Ausbruch führt, bedeutet das nicht, dass es sich anders verhält: „Einer dieser Zweige kann rein zufällig größer sein als der andere.“

Einige Forscher haben die Autoren aufgefordert, ihre Veröffentlichung zurückziehen. „Die darin gemachten Behauptungen sind eindeutig unbegründet und bergen die Gefahr, dass zu einem entscheidenden Zeitpunkt des Ausbruchs gefährliche Fehlinformationen verbreitet werden“, schrieben vier Wissenschaftler der University of Glasgow in einer auf der Website www.virological.org veröffentlichten Antwort. Autor Lu antwortete, die Kritiker hätten seine Studie missverstanden.

Ein Virus kann durch Mutationen auch harmloser werden

Die meisten Veränderungen im Erbgut beeinflussen das Verhalten des Virus ohnehin nicht, sagt der Berliner Virologe Drosten. Der einzige Weg, um zu bestätigen, dass eine Mutation sich wirklich auf das Verhalten des Virus auswirkt, ist, das entsprechende Virus in Zellkulturen oder Tiermodellen zu untersuchen und zu beweisen, dass der Erreger zum Beispiel besser in Zellen eindringen kann oder leichter zu übertragen ist, sagt er.

Wenn sich das Virus in einer wichtigen Eigenschaft verändert, könnte es in die eine oder andere Richtung gehen und mehr oder weniger gefährlich werden. Im Jahr 2018 veröffentlichte Drostens Gruppe eine Arbeit, die zeigte, dass das Virus zu Beginn des Sars-Ausbruchs von 2002 und 2003 einen kleinen Teil seines Genoms verloren hat, nämlich 29 Basenpaare in einem Gen. Als die Forscher diese Basenpaare im Labor wieder in das Erbgut einfügten, konnte sich das Virus in verschiedenen Zellkulturmodellen wieder besser vermehren.

Es mag seltsam erscheinen, dass sich eine Mutation durchsetzt, die das Virus schwächt. Aber genau das kann passieren, wenn der Erreger gerade erst in die menschliche Population eingedrungen ist und nicht mit Stämmen konkurriert, denen die Mutation fehlt, sagt Drosten. „Leider hat das neue Corona-Virus diese Deletion nicht.“ So schien es bislang zumindest.

Diese Woche haben Forscher aus Singapur eine Studie veröffentlicht, die zeigt, dass in Virussequenzen von Patienten aus dem Ausbruch dort im gleichen Teil des Erbguts ein Stück von 382 Basenpaaren fehlt. Es liegt nahe zu vermuten, dass diese Deletion das Virus dort ebenso abgeschwächt hat wie damals Sars. Möglicherweise könnte das sogar geholfen haben, den Ausbruch in Singapur in den Griff zu bekommen. Doch bis es gute Daten aus dem Labor gibt, ist das Spekulation. Und mit Spekulationen muss man beim Erbgut von Erregern vorsichtig sein.