Chemie-Nobelpreis: Carolyn Bertozzi erforscht die äußere Zellhülle – und Krebs

Der Nobelpreis für Chemie geht in diesem Jahr an zwei Wissenschaftler und eine Wissenschaftlerin. Morten Meldal, Universität Kopenhagen, und Barry Sharpless vom Scripps Institut, USA, haben die Grundlagen der Klick-Chemie gelegt, mit deren Hilfe sich molekulare Bausteine vergleichsweise einfach verknüpfen lassen. Carolyn Bertozzi wiederum, die an der US-amerikanischen Stanford University arbeitet, hat diesen Ansatz für den Einsatz in lebenden Organismen und für die Entwicklung neuartiger Medikamente optimiert. Ihr Fokus liegt auf der Glykokalyx, einer komplex aufgebauten Hülle, die alle Zellen in unserem Körper umgibt. Diese gelartige Schicht ist kaum bekannt, obwohl sie bei vielen Leiden wichtig ist, auch bei Infektionen mit Sars-CoV-2 oder bei Krebs. „Ich habe stark auf einen Nobelpreis für Bertozzi gehofft“, sagt Leonhard Möckl, der am „Max-Planck-Institut für die Physik des Lichts“ in Erlangen selbst zur Glykokalyx forscht. „Meinen Freudenschrei hat man wahrscheinlich noch ein paar Büros weiter gehört.“

Zellen tragen in sich Bestandteile wie den Zellkern, das Endoplasmatische Reticulum oder den Golgi-Apparat, deren Namen wohl die meisten aus dem Biologie-Unterricht kennen. Weniger bekannt ist aber die Glykokalyx, die Forschende erst vor wenigen Jahren als eigenständiges Zellorganell etabliert haben. Die Glykokalyx ist ein dichtes und aus vielen unterschiedlichen Proteinen und fettartigen Lipiden zusammengesetztes Netzwerk an der Außenseite von Zellen. Viele dieser Moleküle sind mit langen und vielfach verzweigten Zuckerketten behängt, die aus Glykanen zusammengesetzt sind. Sie können Wasser binden, was der Glykokalyx – übersetzt: die „Zuckerhülle“ – ihre gelartige Konsistenz verleiht. Lange wurde diese äußere Schicht deshalb als reiner Puffer und Schutzzone der Zellen interpretiert.

Ein Barcode und seine süßen Geheimnisse

Mittlerweile wissen wir aber mehr: Die Glykokalyx einer jeden Zelle ist höchst individuell zusammengesetzt. Die Schicht dient als eine Art molekularer Barcode. Das Immunsystem unterscheidet anhand der Glykokalyx etwa eigene Zellen und eingedrungene Mikroben – sofern sie sich nicht die Zuckerketten humaner Zellen als Tarnung umgehängt haben. Erreger wiederum erkennen ihre Zielzellen in unserem Körper anhand der Glykokalyx und ihrer Komponenten. Das Sars-CoV-2-Virus beispielweise dockt am ACE2-Rezeptor an der Außenseite von Zellen an. Krebszellen können ihre eigene Glykokalyx sogar so manipulieren, dass sie das Immunsystem nur schwer als Gefahr erkennt und sie sich leichter im Körper ausbreiten können.

Keine Frage, die Glykokalyx ist von überragender Bedeutung für unsere Gesundheit und bietet sich als Therapie-Ziel bei einer Vielzahl von Leiden an. Dafür müssen wir zuerst aber im Detail verstehen, wie diese komplexe Schicht aufgebaut ist. Bis vor einigen Jahren entzogen sich die komplexen Zuckerketten der Entschlüsselung, weil herkömmliche molekularbiologische Methoden auf sie nicht angewandt werden können. Die Forschung musste Neuland betreten und nur wenige hätten sich der Herausforderung gestellt, darunter auch Bertozzi, schreibt das Nobelpreis-Komitee.

Die Chemie und die „Ära der Zweckdienlichkeit“

Auf Grundlage der Klick-Chemie konnte die in Boston geborene Biochemikerin Methoden entwickeln, die die Zuckerbausteine der Glykokalyx in der Zelle sichtbar machen und ihren Weg an die Außenseite verfolgen lassen. Mit Hilfe dieser „bioorthogonalen Reaktionen“ kann die Forschung die wichtigen, sonst aber nur schwer fassbaren Biomoleküle an der Oberfläche von Zellen kartieren. „Der Reaktionsraum organischer Synthesen in der Chemie ist oft recht lebensfeindlich“, sagt Möckl. „Keine Zelle hält das aus, wenn der pH-Wert verändert wird oder ein Lösungsmittel zum Einsatz kommt. Das Besondere an Bertozzis Arbeit ist, dass sie die mächtigen Werkzeuge dieser chemischen Reaktionen biokompatibel gemacht hat.“

Das sei wichtig für alle, die an der Glykokalyx oder an Glykanen überhaupt arbeiten – und darüber hinaus. Nicht zuletzt profitiert auch die klinische Forschung, wie Bertozzi selbst in ihrer Arbeit zu den Glykanen an der Oberfläche von Krebszellen bewiesen hat. Sie konnte zeigen, dass manche dieser Zucker die Tumoren vor der Körperabwehr schützen, indem sie Immunzellen deaktivieren. Um diesen fatalen Mechanismus auszuhebeln entwickelte Bertozzi im Team ein neuartiges Therapeutikum, das die betreffenden Tumore-Glykane abbaut. Der Wirkstoff wird derzeit an Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen Krebsleiden in klinischen Studien getestet. „Die Klick-Chemie und die bioorthogonalen Reaktionen haben die Chemie in die Ära der Zweckdienlichkeit gebracht“, schreibt das Nobelpreis-Komitee. „Das bringt der Menschheit den größten Nutzen.“