Künstliche Intelligenz macht die Form von Proteinen sichtbar

Proteine sind derzeit Medienstars, vor allem als Stachel des Coronavirus („Spike-Protein“) oder als Proteinimpfstoff namens Novavax, der vor kurzem in der EU zugelassen wurde. Doch auch sonst gehören Proteine zum Alltag: Sie sind ein wichtiger Bestandteil der Nahrung, steuern den Stoffwechsel oder lösen als Waschmittelbestandteil hartknäckige Fettflecken.

„Proteine, Proteine überall“ überschreibt auch Holden Thorp einen Leitartikel im Wissenschaftsmagazin Science, dessen Chefredakteur er ist. Darin kürt Thorp einen Algorithmus zum „Durchbruch des Jahres 2021“, der bald eine riesige Wissenslücke in der Erforschung von Proteinen schließen soll: Die dreidimensionale Form der meisten Proteine im Tier- und Pflanzenreich ist noch unbekannt, da es äußerst langwierig ist, sie experimentell zu bestimmen.

Die künstliche Intelligenz namens Alphafold hingegen berechnet die 3D-Strukturen ganz ohne den Einsatz von experimentellen Methoden. Das hat die Software der britischen Google-Schwester „Deepmind“ inzwischen mit allen Proteinen des menschlichen Körpers getan. In 2022 soll die KI die 3D-Formen aller rund 100 Millionen der Biologie bekannten Proteine berechnen.

Die räumliche Gestalt bestimmt die Funktion

Darüber freut sich Christian Löw vom Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie in Hamburg: „Alphafold erleichtert uns das Leben ungemein“, sagt der Biochemiker. Die KI wirkt wie ein Turbo für die Biowissenschaften, die nun Proteine schneller erforschen und, in der Folge, schneller neue Wirkstoffe finden könnten.

Warum sind Proteine so formenreich? Proteine sind Ketten aus hunderten Molekülen, so genannten Aminosäuren. Der menschliche Körper nutzt 21 verschiedene Aminosäuren. So ergibt sich eine Unzahl von Kombinationsmöglichkeiten, im Fachjargon „Sequenzen“ genannt. Da verschiedene Aminosäuren sich anziehen oder abstoßen, faltet sich die Kette zu einem komplexen Knäuel, dessen Form von der Sequenz abhängt.

Erst die dreidimensionale Form eines Proteins jedoch bestimmt seine Funktion. Es bildet zum Beispiel Bindetaschen aus, in die nur ganz bestimmte Wirkstoffe passen, wie ein Schlüssel ins Schloss. Passt der Schlüssel, dann führt das Protein seine Funktion aus, transportiert etwa ein angedocktes Nährstoffmolekül in das Innere einer Zelle.

Ähnliches Prinzip wie bei Gesichtserkennung

Um die Funktion zu verstehen, müssen Forschende daher die räumliche Gestalt der molekularen Tausendsassa kennen. Doch Proteine sind submikroskopisch klein. Ihre Form lässt sich nur mit aufwändigen Verfahren, z.B. Elektronenmikroskopie, bestimmen und das nicht immer erfolgreich.

Die Sequenz hingegen lässt sich leicht analysieren. Also liegt der Versuch nahe, direkt aus der Sequenz per Computer die Form zu berechnen. Doch das physikalische und chemische Wechselspiel zwischen den einzelnen Aminosäuren ist hoch komplex. Der Rechenaufwand ist immens, weshalb auch intensives Rechnen bislang wenig neues Wissen lieferte.

Alphafold geht die Sache anders an. Die Software setzt auf Mustererkennung. Dazu nutzt sie neuronale Netze. Diese Art von KI lernt durch Training mit Bildern bekannten Inhalts, auf neuen Bildern ähnliche Bildinhalte zu erkennen, etwa Gesichter oder Autos.

Die KI lernt von der biologischen Evolution

Auch Proteinsequenzen zeigen Muster, die Alphafold nutzt. Proteine gleicher Funktion in verschiedenen Tier- oder Pflanzenarten ähneln sich und sind doch unterschiedlich. Im Laufe der Jahrmillionen sind sie oft mutiert. Beispielsweise ist eine Aminosäure durch eine andere ersetzt worden. Das kann dramatische Folgen haben: Wenn die Mutation die 3D-Form des Proteins verändert, funktioniert es nicht mehr. Die Spezies hat einen Nachteil und kann aussterben.

Der Organismus überlebt nur, wenn das Protein trotz der Mutation seine räumliche Struktur behält. Das gelingt, wenn zufällig eine zweite Mutation auftritt, die die Störung durch die erste Mutation ausgleicht. Dazu muss sie an einer Stelle stattfinden, die ebenso für die Form des Proteins wichtig ist, wie die Stelle der ersten Mutation. Aminosäuren werden so paarweise getauscht und können sich beispielsweise weiterhin gegenseitig anziehen oder abstoßen.

Auf diese Weise markiert die Evolution die Stellen in der Aminosäure-Sequenz, die für die räumliche Form des jeweiligen Proteins verantwortlich sind.

Durch die Ahnenreihe des Proteins hindurch ergibt sich ein komplexes Muster aus vielen solcher formerhaltender Doppel-Mutationen. Alphafold trainiert mit Tausenden evolutionär verwandter Proteine, von denen die KI sowohl die Sequenzen kennt, als auch die 3D-Form. Sie erlernt dabei Muster in den Sequenzen, die für bestimmte 3D-Strukturelemente stehen. Wissen, das sie anwenden kann, wenn zwar eine Sequenz vorhanden ist, aber keine räumliche Gestalt.

Das tut die Software mit großem Erfolg: Alphafold sagt unbekannte Formen mit atomgenauer Präzision voraus.

Begeisterung bei Forschern

„Alphafold hat unsere Arbeitsweise revolutioniert“, sagt Christian Löw. Sein Team untersucht ein Protein namens PepT1, das in der Zellwand von Darmzellen sitzt und Nährstoffe sowie Medikamente, etwa Blutdrucksenker, in die Zellen transportiert. Es wirkt wie eine Schleuse, die sich zunächst nach außen öffnet, das Transportgut aufnimmt und es dann ins Zellinnere entlässt. „Den nach innen geöffneten Zustand kannten wir noch nicht“, sagt Löw. Alphafold hat ihn vorhergesagt. „Wenn man PepT1 versteht, kann man Medikamente so designen, dass sie effizienter in die Blutbahn aufgenommen werden“, sagt Löw. Eine kleinere Dosis könnte dann den gleichen Effekt haben.

Alphafold ändert die Arbeitsweise von Löws Team gründlich. „Früher dauerte es eine Doktorarbeit lang, um die 3D-Struktur eines Proteins herauszufinden“, sagt Löw. Alphafold habe nur wenige Stunden gebraucht. „Jetzt können wir mit einem Strukturmodell beginnen und dadurch früh Hinweise auf die Funktionsweise eines Proteins erhalten.“

Löws Kollege Jan Kosinski gibt ihm recht. Der Forscher untersucht einen Komplex aus hunderten Proteinen, der eine Pore in der Wand von Zellkernen bildet. Bis vor kurzem kannten die Forscher nur einen kleinen Teil der Proteine, dank Alphafold sind nun die Formen eines Großteils bekannt. „Das hätte normalerweise bis zu zehn Jahren gedauert und viele Forschende beschäftigt“, sagt Kosinski. Alphafold verwandele das ganze Forschungsfeld. „Es dominiert die Diskussionen auf Konferenzen“, sagt Kosinski.

„Alphafold ist kein Wundermittel“

Allerdings hat Alphafold seine Grenzen. Einen wichtigen biologischen Faktor ignoriert die Software völlig: die Zeit. „Proteine sind aber sehr dynamisch“, erklärt Löw. Sie verformen sich, wenn sie sich mit anderen Proteinen zu einem größeren Komplex verbinden oder wenn sich ein Wirkstoff anlagert. Manche Proteine hätten „Schwänze“, die flexibel seien „wie Spaghetti“, ergänzt Jan Kosinski. Daher bleibe Alphafolds Modell der Kernpore unvollständig, räumt der Forscher ein.

Ein Manko ist auch die schwankende Präzision, mit der Alphafold die Position einzelner Atome innerhalb eines Proteins angibt. Die sei ausgerechnet an den Bindetaschen oft gering, sagt Christofer Tautermann, Leiter der Computerchemie beim Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim. Tautermann lotet aus, ob Alphafold die aufwendige Suche nach neuen Wirkstoffen erleichtern kann. „Der Kandidat muss perfekt in die Tasche passen“, erläutert der Chemiker und Mathematiker. Er sei begeistert von Alphafold, sagt Tautermann, doch die Software sei kein Wundermittel. Aber er ist zuversichtlich: „Mit mehr Trainingsdaten von experimentell untersuchten Bindetaschen könnte eine KI diese mit zuverlässiger Präzision vorhersagen.“

Wegen solcher Einschränkungen werde Alphafold die experimentellen Methoden nicht ersetzen, betont Christian Löw. Die Software und das Labor ergänzen sich vielmehr. So liefert etwa eine Aufnahme mit einem sogenannten Cryo-Elektronenmikroskop nicht direkt die Anordnung der Atome in einem Protein, sondern die Verteilung der Elektronen um die Atome herum. In diese müssen die Atome dann erst eingepasst werden, was laut Löw viel leichter geht, wenn Alphafold die Positionen der Atome berechnet hat. Somit verifizieren sich die Methoden gegenseitig und geben den Forschern nicht nur Tempo sondern auch Gewissheit.

Eine kreative KI?

Alles in allem erzeugt Alphafold unter Biowissenschaftlern eine Aufbruchstimmung. Löw freut sich sogar über eine Art Kreativität der KI. „Sie erzeugt auch ganz neue Strukturen, die nichts ähneln, das man kennt“, sagt der Biochemiker. So könnte Alphafold in Neuland vorstoßen. Dort findet sie vielleicht Enzyme, die Sonnenlicht effektiv in Treibstoff verwandeln können – und damit einen nachhaltigen Ersatz für Öl, Gas oder Kohle bieten würden.