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Corona: Das wissen Forscherïnnen über die Gefahr von Thrombosen nach einer AstraZeneca-Impfung

Gretchen Vogel und Kai Kupferschmidt berichten, wie die seltenen Nebenwirkungen entdeckt wurden und warum nur noch ältere Menschen den Impfstoff bekommen sollen

von
31.03.2021
10 Minuten
Ein Glasfläschen mit dem Impfstoff von AstraZeneca und eine Spritze auf einer spiegelnden Oberfläche

Am 27. Februar 2021 wurde Sabine Eichinger, Hämatologin an der Medizinischen Universität Wien, mit einer ungewöhnlichen Patientin konfrontiert: Eine 49-jährige Krankenschwester hatte am Vortag in einem örtlichen Krankenhaus Hilfe gesucht, weil sie unter Übelkeit und Magenbeschwerden litt. Bei einer Computertomographie waren Thrombosen – also Blutgerinnsel – in den Venen im Bauchraum der Frau festgestellt worden, und sie war dann in Eichingers Klinik überwiesen worden. Gleichzeitig wies das Blutbild der Frau eine niedrige Anzahl an Thrombozyten auf, den Blutplättchen, die bei der Blutgerinnung eine wichtige Rolle spielen.

Der Zustand der Patientin verschlechterte sich weiter. Eine erneute Computertomographie zeigte, dass die Thrombosen sich weiter ausgebreitet hatten und gewachsen waren. „In diesem Stadium konnten wir nur noch wenig tun“, sagt Eichinger. Die Patientin starb am nächsten Tag.

Doch die Kombination aus niedriger Thrombozytenzahl, der sogenannten Thrombozytopenie, und den vielen Gerinnseln ließ Eichinger nicht mehr los. „Das ist sehr auffällig“, sagt sie. Da Thrombozyten bei der Bildung von Blutgerinnseln helfen, führen niedrige Werte normalerweise zu Blutungen, nicht zu Gerinnung. „Man würde denken, dass niedrige Thrombozyten und Thrombosen eigentlich Gegensätze sind.“

Es gibt aber eine spezielle Erkrankung, bei der diese ungewöhnliche Konstellation beobachtet wir. Sie heißt Verbrauchskoagulopathie. Sie kann auftreten, wenn zum Beispiel eine schwere Infektion, eine Verletzung oder eine Krebserkrankung eine so weit verbreitete Gerinnung auslöst, dass sie alle Thrombozyten aufbraucht. Doch nichts davon traf auf die Patientin in Wien zu.

Die gleiche Kombination von Symptomen tritt sehr selten allerdings auch als Nebenwirkung einer Medikamentengabe auf: Von der sogenannten Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) können Patientïnnen betroffen sein, die Heparin als Medikament erhalten. Heparin bindet dann an ein Protein namens Thrombozytenfaktor 4 (PF4). Aus ungeklärten Gründen bilden manche Menschen Antikörper gegen diesen Komplex, was eine unkontrollierte Gerinnungsreaktion auslöst.

Seltene Kombination von Symptomen

Eichingers Patientin hatte kein Heparin erhalten. Aber sie hatte, fünf Tage bevor ihre Symptome begannen, eine Spritze mit dem Impfstoff von AstraZeneca gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 bekommen. „Ich dachte, das ist vielleicht eine Art Immunreaktion“, sagt Eichinger.

Eichinger wandte sich an Andreas Greinacher von der Universität Greifswald, der sich seit Jahrzehnten mit der HIT-Krankheit beschäftigt. „Dann ging es Schlag auf Schlag“, sagt sie. Mehrere Länder reagierten auf die Berichte über Gerinnungsstörungen und setzten die Verwendung des Impfstoffs von AstraZeneca aus. Greinacher sagt, er habe andere Kollegen kontaktiert, die HIT in Kanada und Deutschland untersucht hatten. Zudem habe er das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), das die Impfstoffsicherheit in Deutschland überwacht, gefragt, ob ihm irgendwelche Fälle des Problems bekannt seien. Das waren sie.

Wir wissen, was zu tun ist, wie man es diagnostiziert und wie man es behandelt. (Andreas Greinacher, Universität Greifswald)

Das PEI empfahl, die Verwendung des Impfstoffs auch in Deutschland zu pausieren und bat Greinacher, bei der Untersuchung zu helfen. Bald erhielt er Blutproben von acht weiteren Patienten. Alle hatten sowohl niedrige Blutplättchen als auch ungewöhnliche Gerinnungswerte, sagt er. In vier Proben fanden die Forscher auch Hinweise auf Antikörper gegen PF4, ein Kennzeichen der HIT.

Eine junge blonde Soldatin sitzt auf einem Stuhl und bekommt den Astra-Zeneca-Impfstoff.
Diese junge polnische Soldatin hat den AstraZeneca-Impfstoff am 24. März 2021 noch in Warschau erhalten. In Deutschland und anderen Ländern wird das Impfmittel wegen Sicherheitsbedenken seit Ende März nur noch bei älteren Menschen über 60 Jahren eingesetzt.
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Greinacher, Eichinger und ihre Kollegen nennen das Syndrom Impfstoff-induzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie (VIPIT). Sie haben eine wissenschaftliche Arbeit mit ihren Ergebnissen vorab bei ResearchSquare veröffentlicht. (ResearchSquare ist ein preprint-Server, auf dem noch nicht begutachtete Studien veröffentlicht werden. Wir erklären in einem eigenen Betrag genauer, was Preprints sind.)

Die Forscher haben auch eine gute Nachricht: Sollte ihre These stimmen, dann kann die Störung erkannt und behandelt werden. Greinacher hofft, dass dies helfen kann, die Sorgen, die sich viele Menschen über den Impfstoff machen, zu lindern. „Wir wissen, was zu tun ist, wie man es diagnostiziert und wie man es behandelt“, sagt er.

In einer Stellungnahme, erklärt die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung: „Bei Nebenwirkungen, die > 3 Tage nach erfolgter Impfung anhalten oder neu auftreten (z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit/Erbrechen, Luftnot, akute Schmerzen in Brustkorb, Abdomen oder Extremitäten), sollte eine weitere ärztliche Diagnostik zur Abklärung einer Thrombose erfolgen.“

Zuerst die Charité, dann das ganze Land

Als Mitte März auch die Bundesregierung auf Empfehlung des Paul-Ehrlich-Instituts die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff vorerst aussetzte, war die Aufregung groß. Plötzlich schienen alle Pläne dafür, in den kommenden Monaten weite Teile der Bevölkerung zu impfen, in Gefahr – und das in einer Situation, in der die Kritik an einem angeblichen „Impfdebakel“ wegen schleppender Impfzahlen ohnehin schon groß war.

Umso größer fiel die Erleichterung aus, als die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) am 18. März empfahl, die Impfung mit dem AstraZeneca-Impfstoff fortzusetzen, mit der Begründung, dass die Vorteile des Impfstoffs die Risiken überwiegen. In Deutschland gingen die Impfungen am 19. März wieder los.

Finnland, Schweden, Frankreich, Island und Kanada haben jedoch erklärt, dass sie den Impfstoff in jüngeren Bevölkerungsgruppen nicht einsetzen werden. Und nun schließt sich, in einer neuerlichen Wendung in der Geschichte der beispiellosen Corona-Impfkampagne, auch Deutschland diesem Kurs an. Am 30. März gaben zuerst Kliniken wie die Berliner Charité bekannt, dass sie Mitarbeiterïnnen unter 55 Jahren das Mittel der schwedisch-britischen Firma vorsorglich nicht mehr verabreichen werden. „Obwohl in der Charité keine Komplikationen nach Impfungen mit Astrazeneca aufgetreten sind, will die Charité hier vorsorglich agieren und abschließende Bewertungen abwarten“, teilte die Universitätsklinik mit.

Die Leute arbeiten hinter den Kulissen wie verrückt, um mehr Klarheit zu schaffen. (Saskia Middeldorp, Radboud University)

Binnen Stunden zog die Bundesregierung nach, nachdem die Ständige Impfkommission des Robert Koch-Instituts ihre Empfehlung für den Impfstoff eingeschränkt hatten: Nur über 60-Jährige sollen vorerst mit AstraZeneca geimpft werden. Die EMA untersucht die Angelegenheit weiter und wird voraussichtlich nach einem Treffen ihres Sicherheitsausschusses vom 6. bis 9. April eine aktualisierte Anleitung herausgeben.

Das Hochhaus der Charité im Berliner Zentrum, im Vordergrund eine S-Bahn.
Zuerst setzte am 30. März die Charité-Klinik in Berlin die Impfung von Mitarbeiterïnnen unter 55 Jahren mit dem Astrazeneca-Mittel aus, dann zog die Bundesregierung für das ganze Land nach. Nur noch Menschen über 60 Jahren sollen diesen Impfstoff verabreicht bekommen.

Selbst Forscher, die von Greinachers Mechanismus noch nicht überzeugt sind, glauben, dass der Impfstoff die seltenen Symptomen verursacht. Wenn sich das als wahr herausstellt, könnte das große Konsequenzen haben. Denn der AstraZeneca-Impfstoff ist einer der Eckpfeiler der globalen Immunisierungskampagne der Weltgesundheitsorganisation. AstraZeneca arbeitet mit Partnern in verschiedenen Ländern zusammen, um Milliarden von Dosen herzustellen und an Entwicklungsländer zu liefern. An vielen Orten wird es schwieriger sein als etwa in Deutschland, seltene Nebenwirkungen zu erkennen und zu behandeln.

Die Situation ist für die Wissenschaftlerïnnen eine Gratwanderung: Sie wollen die Ärzteschaft auf ihre Bedenken aufmerksam machen, ohne Panik auszulösen.

Schnelle Warnungen an die Ärzteschaft

Doch Greinachers Hypothese wird ernst genommen. Zwei deutsche medizinische Fachgesellschaften veröffentlichten Pressemitteilungen, in denen sie ihn für die Lösung des Problems lobten. Die Niederländische Gesellschaft für Innere Medizin forderte Internisten auf, sich der Symptome und der empfohlenen Vorgehensweise bewusst zu sein. Das Vereinigte Königreich hat offiziell nur fünf Fälle gemeldet – trotz der Verabreichung von 11 Millionen Dosen des Impfstoffs von AstraZeneca . Aber die Britische Gesellschaft für Hämatologie hat ihre Mitglieder ebenfalls informiert und dazu aufgerufen, derartige Fälle zu melden. Die australische Technical Advisory Group on Immunisation hat empfohlen, den Impfstoff nicht an Personen zu verabreichen, bei denen in der Vergangenheit eine HIT aufgetreten ist.

Wie der Impfstoff VIPIT auslösen könnte, ist noch unklar, und nicht alle Forscher glauben, dass der Fall bereits geklärt ist. „Es ist faszinierend, aber ich bin nicht wirklich überzeugt“, sagt Robert Brodsky, ein Hämatologe an der Johns Hopkins University zu Greinachers Hypothese. Er stimmt zu, dass die PF4-Antikörper und die Gerinnung, die bei den Patienten beobachtet werden, der HIT ähneln, „aber ich bin nicht überzeugt, dass diese Thrombozytenfaktor-4-Antikörper die Thrombozytopenie oder die Gerinnung erklären.“

AstraZeneca hat bislang nicht direkt auf die Berichte über die seltene Konstellation von Symptomen reagiert, außer zu sagen, dass sie in keiner der klinischen Studien des Unternehmens aufgetreten sind. „Die Leute arbeiten hinter den Kulissen wie verrückt, um mehr Klarheit zu schaffen“, sagt Saskia Middeldorp, eine Gefäß-Internistin am Radboud University Medical Center in den Niederlanden, die mit dem vorübergehenden Stopp des Impfstoffs nicht einverstanden war, weil sie sagt, dass die Vorteile eindeutig die Risiken überwiegen.

Diese Fälle geben Anlass zur Sorge, dass dieser Impfstoff bei einer kleinen Untergruppe von Patienten potenziell lebensbedrohlich ist. (Robert Brodsky, Johns Hopkins University)

Greinacher stimmt zu, dass mehr Daten benötigt werden. Aber er sagt, dass es entscheidend ist, Ärztinnen und Ärzte auf die mögliche Komplikation aufmerksam zu machen. Rechtzeitig erkannt, kann HIT mit Immunglobulinen – unspezifischen Antikörpern von Blutspendern – behandelt werden, die helfen, die Thrombozytenaktivierung zu bremsen. Nicht-heparinhaltige Blutverdünner können helfen, die Gerinnsel aufzulösen. VIPIT sollte auf ähnliche Weise behandelt werden, sagt er. In mindestens einem Fall, sagt Greinacher, habe ein Arzt den Rat der Gruppe eingeholt, und der Patient habe sich erholt. Die Deutsche Gesellschaft zum Studium der Thrombose und Hämostase, in der Greinacher Mitglied ist, hat eine Reihe von Empfehlungen zur Diagnose und Behandlung der VIPIT herausgegeben. Greinacher sagt, dass er auch den Sicherheitsbeauftragten von AstraZeneca kontaktiert habe.

Wer gehört zur neuen Risikogruppe?

Nigel Key, ein Hämatologe an der Universität von North Carolina in Chapel Hill, stimmt zu, dass Ärzte alarmiert werden müssen. „Vielleicht ist es zu viel zu erwarten, dass wir zum jetzigen Zeitpunkt bereits einen sehr detaillierten molekularen Mechanismus kennen“, sagt er, aber der Rat an Ärzte, die mit Patienten in Kontakt kommen könnten, sei entscheidend.

Brodsky und Key sagen, die Fälle seien auffällig genug, dass sie wahrscheinlich eine echte Nebenwirkung darstellen und nicht etwa einen Zufallsbefund. „Ich denke, der Impfstoff ist größtenteils sicher. Ich denke, die Vorteile überwiegen wahrscheinlich das Risiko für die allgemeine Bevölkerung“, sagt Brodsky. „Aber diese Fälle geben Anlass zur Sorge, dass dieser Impfstoff bei einer kleinen Untergruppe von Patienten potenziell lebensbedrohlich ist.“

Die Fragen, die die Wissenschaftler jetzt zu beantworten versuchen, sind: Wer gehört zu dieser Untergruppe, und wie klein ist sie? Bislang wurden die meisten Fälle bei Frauen unter 65 Jahren beobachtet. Aber das könnte zumindest zum Teil daran liegen, wer bislang geimpft wurde: Weil in klinischen Studien Daten für ältere Empfänger fehlten, wurde AstraZeneca in vielen Ländern zunächst nur bei Menschen unter 65 Jahren eingesetzt.

Wir haben nicht nur einen Impfstoff, wir haben mehrere. (Sandra Ciesek, Goethe-Universität Frankfurt)

Das bedeutete, dass der Impfstoff von AstraZeneca bei vorrangig zu impfenden Gruppen wie Mitarbeitern des Gesundheitswesens und Lehrern eingesetzt wurde, von denen die Mehrheit Frauen sind. In Norwegen zum Beispiel gingen 78 Prozent der AstraZeneca-Dosen an Frauen, sagt Sara Viksmoen Watle, Chefärztin am Norwegischen Institut für öffentliche Gesundheit.

Sandra Ciesek, Direktorin des Instituts für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Frankfurt, gibt in der Bundespressekonferenz eine Pressekonferenz zur Entwicklung der Corona Pandemie.
Sandra Ciesek, Direktorin des Instituts für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Frankfurt, hält die Einschränkung für sinnvoll, den AstraZeneca-Impfstoff nur noch Menschen über 60 Jahren zu verabreichen.

In Großbritannien hingegen wurde der Impfstoff zuerst bei älteren Menschen eingesetzt, was erklären könnte, warum dort weniger ungewöhnliche Gerinnungsereignisse beobachtet wurden. Die Daten aus Norwegen – wo umfangreiche Gesundheitsregister diese Art von Forschung erleichtern – deuten darauf hin, dass es sich nicht um eine Reaktion des Geimpften auf eine frühere Infektion handelt, sagt Watle. Die gestiegene Aufmerksamkeit von Klinikern wird dazu beitragen, dass weniger Fälle für die Analyse übersehen werden, sagt Key. Eine globale Datenbank der Fälle könnte ebenfalls hilfreich sein.

Bisher 31 Fälle in Deutschland

Die Zahlen aus Deutschland sprechen allerdings eine besonders klare Sprache: Bis zum Mittag des 30. März wurden dem Paul-Ehrlich-Institut 31 Fälle von Sinusvenenthrombosen gemeldet, 29 davon bei Frauen. Selbst wenn weit mehr Frauen als Männer mit AstraZeneca geimpft wurden, ist das eine ungewöhnliche Häufung.

Viele Länder akzeptieren vorerst das Risiko, das das AstraZeneca-Mittel mit sich bringt, aber mehrere haben den Einsatz auf Menschen beschränkt, die das höchste Risiko haben, an Covid-19 zu sterben: in Frankreich und Kanada sind das Menschen ab 55 Jahren, in Schweden und Finnland über 65 und in Island über 70. Seit 30. März empfiehlt in Deutschland die Ständige Impfkommission, nur Menschen über 60 mit den AstaraZeneca-Mittel zu impfen.

Eine hohe Zahl mit einem sehr kritischen Ausgang bei zuvor gesunden, jungen Menschen. (Sara Viksmoen Watle, Norwegisches Institut für öffentliche Gesundheit)

Der Ansatz sei sinnvoll, sagt Sandra Ciesek, Virologin an der Goethe-Universität Frankfurt. „Das Argument, das ich immer wieder höre, ist, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis noch positiv ist. Aber wir haben nicht nur einen Impfstoff, wir haben mehrere. Den Impfstoff von AstraZeneca auf ältere Menschen zu beschränken, halte ich daher für sinnvoll, und es wird auch keine Dosis verschwendet.“

Merkel und Spahn stehen an Redepulten vor blauem Hintergrund, vor ihnen ein leerer Saal mit wenigen Journalistïnnen.
Vertrauen in der Bevölkerung könne man nur mit einer strengen Prüfung von Nebenwirkungen bekommen, sagte Kanzlerin Merkel am späten Abend des 30. März zusammen mit Gesundheitsministerin Jens Spahn bei einer Pressekonferenz.

Dänemark und Norwegen warten auf weitere Daten. Norwegen, das den AstraZeneca-Impfstoff 130.000 Menschen unter 65 Jahren verabreicht hat, hat von fünf Patienten berichtet, die niedrige Thrombozytenwerte, Blutungen und ausgedehnte Thrombosen hatten. Drei von ihnen starben.

Fünf Betroffene entsprechen etwa einem von 25.000, „eine hohe Zahl mit einem sehr kritischen Ausgang bei zuvor gesunden, jungen Menschen“, sagt Watle. Das Land hofft, innerhalb von drei Wochen eine Entscheidung über den Impfstoff treffen zu können. Es kann es sich leisten, zu warten: Die Zahl der Covid-19-Fälle ist in dem Land relativ gering und AstraZeneca liefert so wenige Dosen, dass die verlängerte Pause kurzfristig keinen großen Unterschied machen wird.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur sagt, dass sie bei der nächsten Sitzung ihres Sicherheitsausschusses, die vom 6. bis 9. April stattfindet, ein Update zu dem Impfstoff geben wird. Idealerweise wird dieses Treffen dazu beitragen, zu klären, wie häufig die Erkrankung auftritt und ob das Risiko je nach Alter oder Geschlecht variiert, sagt Middeldorp. Die Welt braucht den Impfstoff von AstraZeneca, sagt sie – aber das bedeute auch, dass es entscheidend sei, seinen Nutzen und seine Risiken vollständig zu verstehen.

Merkel und Spahn sprechen von Rückschlag

In diesem Sinn reagierten am späten Abend des 30. März auch Bundeskanzlerin Angela Merkel und Bundesgesundheitsministerin Jens Spahn. „Vertrauen entsteht aus dem Wissen, dass jedem Verdacht, jedem Einzelfall nachgegangen wird“, sagte Merkel. Die Fälle ernst zu nehmen sei der Weg, der noch zu „möglichst bestem Vertrauen“ führe.

Spahn betonte, die Impfstoffe würden „akribisch überwacht“. Es sei aber „ohne Frage ein Rückschlag, dass bei einem unserer verfügbaren Impfstoffe in dieser Pandemie für eine bestimmte Altersgruppe offenbar ein erhöhtes Risiko besteht.“ Menschen über 60 könnten nun schneller geimpft werden. Insofern könne er „alle über 60-Jährigen tatsächlich ausdrücklich nur bitten, dieses Impfangebot auch wahrzunehmen“.

Eine frühere Fassung dieses Artikels ist auf Englisch bei Science erschienen.

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Kai Kupferschmidt

Kai Kupferschmidt

Kai Kupferschmidt, Jahrgang 1982, studierte molekulare Biomedizin und arbeitet als Wissenschaftsautor in Berlin. Er schreibt für das US-JournalScience“, die „Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung“ und „Die Zeit“. Er ist Autor des bei Hoffmann und Campe erschienen Buchs „Blau – wie die Schönheit in die Welt kommt". Kai Kupferschmidt ist Mitgründer des Pandemia-Podcast und hat zahlreiche Preise gewonnen, u. a. den Medienpreis der Deutschen Aids-Stiftung.


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